藥品也會“水土不服”，藥品穩(wěn)定性試驗箱的前世今生 & 藥品穩(wěn)定性試驗箱測試方法探討

藥品也會“水土不服”，藥品穩(wěn)定性試驗箱的前世今生 & 藥品穩(wěn)定性試驗箱測試方法探討 

藥品穩(wěn)定性試驗箱之藥品穩(wěn)定性現(xiàn)有試驗條件遭受質(zhì)疑

在藥品質(zhì)量控制中，藥品的穩(wěn)定性是一個重要指標。藥品從生產(chǎn)制備直至臨床應用前，會經(jīng)過運輸、貯藏等周轉環(huán)節(jié)，其質(zhì)量往往也會隨環(huán)境條件的變化而改變。

藥品穩(wěn)定性試驗箱中對藥品進行的操作就是為了探測藥物在貯藏期內(nèi)質(zhì)量變化的規(guī)律，保證藥物在使用期限內(nèi)不發(fā)生明顯的質(zhì)量變化，并以此來制定藥品的有效期。

藥學專家介紹說，藥品穩(wěn)定性試驗條件的設定直接關系到該藥品的運輸、儲存條件以及有效期的確定。

據(jù)介紹，目前世界上較有影響的藥物穩(wěn)定性指導原則主要有兩個：一個是WHO藥物制劑標準專家會在1996年確定的WHO指導原則。

第二個是歐盟、美國、日本等工業(yè)國家1993年提出的ICH（人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議）原則。

兩個原則將國際氣候帶主要劃分為Ⅰ區(qū)溫帶、Ⅱ區(qū)亞熱帶、Ⅲ區(qū)干熱帶、Ⅳ區(qū)濕熱帶四個區(qū)域，而東南亞國家均位于第Ⅳ區(qū)。

根據(jù)這兩個原則，東南亞國家在進行藥品穩(wěn)定性測試時，條件設定為溫度30℃，濕度65％。

而這一試驗條件日前卻受到東南亞國家的質(zhì)疑。

據(jù)介紹，目前世界上較有影響的藥物穩(wěn)定性指導原則主要有兩個：

一個是WHO藥物制劑標準專家會在1996年確定的WHO指導原則。

第二個是歐盟、美國、日本等工業(yè)國家1993年提出的ICH（人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議）原則。

這兩個原則將國際氣候帶主要劃分為Ⅰ區(qū)溫帶、Ⅱ區(qū)亞熱帶、Ⅲ區(qū)干熱帶、Ⅳ區(qū)濕熱帶四個區(qū)域，而東南亞國家均位于第Ⅳ區(qū)。

根據(jù)這兩個原則，東南亞國家在進行藥品穩(wěn)定性試驗箱測試時，條件設定為溫度30℃，濕度65％。而這一試驗條件日前卻受到東南亞國家的質(zhì)疑。

此外，在2004年12月召開的WHO藥物穩(wěn)定性指導原則技術咨詢會議上，中國、印度、巴西、古巴等國也提出，

目前溫度30℃/濕度65％的試驗條件在這些國家的部分地區(qū)也不能反映其真實的氣候狀況。

由此，現(xiàn)行的藥物穩(wěn)定性指導原則和藥品有效期的確定依據(jù)面臨被改變的局面。

一旦修改，工業(yè)國家將付出巨大代價

專家認為，由于現(xiàn)在ICH各國出口IV區(qū)的藥品都采用溫度30℃/濕度65％的試驗條件，一旦規(guī)則修改，那么在此條件下的藥品考核數(shù)據(jù)將無法使用。

而如果按照重新修改的條件進行穩(wěn)定性試驗，必然要增加試驗設備、試驗費用以及延長申報時間，還可能要更換包裝，藥品生產(chǎn)廠家將為此付出巨大代價。

藥品穩(wěn)定性試驗箱分析人士認為，由于此次修改涉及工業(yè)國家藥品能否繼續(xù)順利進入東南亞國家市場的問題，因此爭論必然較為激烈。

據(jù)消息，對于藥品穩(wěn)定性的試驗條件的修改，各國目前已達成多種可供選擇的妥協(xié)方案，WHO也正在征求各成員國的意見，

以便在WHO藥物制劑標準專家會會議上討論決定終采用何種方案。據(jù)悉，意見的征集在2005年3月底也告一段落了。

規(guī)則變動考驗我國藥品生產(chǎn)和出口

我國藥品也同樣面對著“水土不服”的情況。據(jù)介紹，由于我國總體上屬于亞熱帶，

故我國目前的指導原則均按第Ⅱ區(qū)的條件，即溫度25℃/濕度60％作為藥品的長期穩(wěn)定性試驗條件。

但據(jù)不完全統(tǒng)計，我國南方的一些地區(qū)每年均有約半年的時間其溫度在30℃、濕度在75％以上，

如云南孟臘、海南三亞等地，與東南亞各國條件十分相似。

這說明我國指導原則中的溫度25℃/濕度60％條件對南方各省而言過于“溫和”，

不能反映實際情況，而藥品依此所確定的有效期也并不可靠。

比如，某藥品按此條件進行考查而得出的有效期假如是2年，而在南方一些地區(qū)的貯運與使用過程中可能在較短的時間，

如一年半，藥品穩(wěn)定性試驗箱其中藥品就會產(chǎn)生降解而導致質(zhì)量不合格。

因此有人士認為，從安全性角度考慮，應采用更“強烈”的條件來對藥品穩(wěn)定性進行考查，

以使制定的藥品效期在我國全境內(nèi)能夠保證質(zhì)量，確保安全。

但是，規(guī)則的修改不僅對工業(yè)國家，而且對我國也將產(chǎn)生很大的影響。

分析人士認為，藥品穩(wěn)定性條件的修改對我國的影響可能是雙重的：

一方面我國可像東南亞各國一樣要求進口藥品按新的規(guī)則提供數(shù)據(jù)，對我國控制保證進口藥品的質(zhì)量有利；

另一方面也有可能增加我國出口藥品的成本。但對后者的影響我們應積極應對，因為即使我國自己不要求，藥品進口國也會要求。

否則，依據(jù)我國指導原則制定有效期的藥品，

在出口至泰國時可能會因降解而在有效期內(nèi)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不合格現(xiàn)象，難免會發(fā)生糾紛或索賠現(xiàn)象。

同時，規(guī)則的修改也會對我國藥品包裝材料、藥品穩(wěn)定性試驗箱以及試驗儀器標準的建設提出更高的要求。

介紹，根據(jù)我國藥典的規(guī)定，口服固體制劑藥品的貯藏應為“密封”，

但現(xiàn)在我國上市藥品的包裝材料卻難以完全做到防止風化或吸潮；

同時，我國目前也沒有標準化的穩(wěn)定性試驗考查儀。

因此，有業(yè)內(nèi)人士認為，為適應即將到來的規(guī)則修改，我國應進一步開展藥品包裝及包裝材料的標準化工作，

促進相關標準化儀器設備的研發(fā)與生產(chǎn)，使穩(wěn)定性考查數(shù)據(jù)科學規(guī)范，確保上市藥品的穩(wěn)定性。

本文來自王樂民，關鍵詞：上市藥品，包裝材料，亞熱帶，制劑標準，藥品穩(wěn)定性試驗箱

報紙日期：2005-04-05；專輯：經(jīng)濟與管理科學；專題：工業(yè)經(jīng)濟

藥品穩(wěn)定性試驗箱測試方法探討

1. 試驗箱的工作原理及技術指標：試驗箱采用電加熱器作為熱源，并配備制冷壓縮機用以調(diào)控溫度，

采用電熱蒸氣式加濕器(選用純凈水或蒸餾水供水)及制冷除濕設備調(diào)控濕度。

大部分試驗箱能提供15℃～65℃的溫度控制范圍及20％RH一95％RH的濕度控制范圍。

就藥物制劑穩(wěn)定性試驗而言，藥品穩(wěn)定性試驗箱有效空間內(nèi)各點與設定試驗溫度偏差應小于±2℃，濕度偏差應小于±5％RH。

2. 試驗箱的溫度、濕度測試方法：參照(JJF 1101—2003環(huán)境試驗設備溫度、濕度校準

規(guī)范》，并結合“2010GMP一中國藥典穩(wěn)定性試驗指導原則”，制定測試方法如下：

測試項目主要涉及試驗箱體空載及滿載條件下，溫度、濕度的偏差、均勻度和波動度。

下面分別對測試項目做一簡單描述。

溫度(相對濕度)與低溫度(相對濕度)之差的一半，并冠以“±”號。

考慮到藥品穩(wěn)定性試驗箱內(nèi)藥物制劑穩(wěn)定性試驗周期較長，短周期也為六個月，短短30min不足以考證試驗箱的穩(wěn)定性指標，

24h的測試時長在實際的測試工作中更能發(fā)現(xiàn)試驗箱穩(wěn)定性方面的一些問題，而這些問題在30min的測試中根本顯現(xiàn)不出來。

我們還進行過長達72h的連續(xù)測試，其測試結果與24h的測試結果幾乎一致。因此，我們將測試時長設定為為空載、滿載各

24h(當制藥企業(yè)確有需求時也可適當再延長)，記錄間隔仍采納校準規(guī)范中提及的2min。

精度高，多可14路傳感器同時采集，采集器能按指定時間間隔進行采樣并對采樣結果存儲，滿足對試驗箱進行測試的需求。

2．5 藥品穩(wěn)定性試驗箱內(nèi)測試點的位置及數(shù)量

試驗箱的體積較小，一般均小于2m3，按校準規(guī)范中要求，設備容積小于2m3時，溫度測試點為9個，濕度測

試點為3個?？紤]到我們選用的測試標準設備為溫、濕度同時采集，此處我們選擇溫度、濕度測點均為9個，分

布于試驗箱的上中下三層，測點位置如圖1所示。

3. 藥品穩(wěn)定性試驗箱測試結果的數(shù)據(jù)處理

3．1 溫度偏差計算

Atd 2 td一￡D式中：Atd一溫度偏差，℃；￡。

一中心點n次測量的平均值，oC；

‘d一試驗箱體顯示溫度平均值，℃。

3．2 溫度均勻度計算

timin一各測試點在第i次測得的低溫度，℃。

3．3 溫度波動度計算